源于秦岭南麓陕西省西南部汉中市宁强县大安镇的嶓冢山,干流流经陕西、湖北两省,在武汉汇入长江。

在陕西省境内，由陕西宁强县的嶓冢山自西而东流经勉县、汉中市、城固县、洋县、石泉县、汉阴县、紫阳县、安康市汉滨区、旬阳县，于白河县进入湖北省。

在湖北省境内，汉江干流经白河县后，自郧西县进入湖北。丹江口以下，干流折向东南，沿途经襄阳市、宜城市、钟祥市、天门市、潜江市、仙桃市、汉川市等县市，最后由武汉市汉口龙王庙汇入长江。